Procédure d’examen de l’évaluation de la sécurité des aliments GM

Informations générales
  1. Introduction
    Le concept d’équivalence substantielle utilise une approche comparative en comparant les aliments dérivés des cultures génétiquement modifiées avec leurs homologues conventionnels ayant des antécédents d’utilisation sans danger ; ce concept est considéré comme la première étape du processus d’évaluation de la sécurité. Il prend en compte à la fois les changements envisagés ainsi que les imprévus qui se produisent dans une culture GM ou les aliments dérivés de celle-ci. Cette comparaison fournit les informations de base sur lesquelles les exigences toxicologiques complémentaires devraient mettre l’accent lors de l’évaluation de la sécurité. A cause des difficultés liées à l’application de l’examen toxicologique et des procédures conventionnelles d’évaluation des risques utilisés dans le cadre de l’examen des produits chimiques simples, une approche différente est nécessaire pour l’évaluation de la sécurité des aliments dérivés de plantes, y compris les plantes à ADN recombiné. Cependant, les études alimentaires qui utilisent des aliments entiers plutôt que des composés isolés peuvent être appropriées dans le cas des animaux de laboratoire quand il y a des changements importants dans la composition des aliments dérivés des cultures à ADN recombiné (CAC, 2003).
    Pour évaluer l’innocuité des aliments dérivés de plantes génétiquement modifiées, la première étape consisterait à déterminer un comparateur approprié avec un antécédent d’utilisation sans danger. Le comparateur est généralement une culture/aliment traditionnel ou une autre variété comestible de la même espèce utilisée pour élaborer la culture/aliment GM et doit de préférence être de la lignée directe des parents (Kuiper et al., 2004). Deux scénarios peuvent être envisagés (Commission européenne, 1997): Premièrement, le nouvel aliment est équivalent à un aliment ou un ingrédient traditionnel approuvé, dans ce cas, aucun autre essai n’est nécessaire. Deuxièmement, le nouvel aliment est équivalent à son homologue traditionnel à l’exception de quelques différences bien spécifiques ou l’aliment diffère de son homologue traditionnel sur plusieurs points complexes, un tel nouvel aliment nécessite une évaluation portant uniquement sur ces différences.
    S’il n’existe pas de différence significative entre les cultures génétiquement modifiées et le comparateur ou s’il en existe mais dans des limites raisonnables ne pouvant pas nuire à la santé, le produit génétiquement modifié est considéré comme aussi sain que son homologue traditionnel. Actuellement, les examens d’identification des dangers couramment employés dans le cadre de l’évaluation de la sécurité des aliments dérivés des plantes génétiquement modifiées incluent généralement, l’analyse de la composition, les examens toxicologiques et d’allergénicité (FAO/OMS, 2001). L’évaluation nutritionnelle, bien que n’étant pas en soi un problème de sécurité, est également effectué, en vue de détecter au besoin, les changements non-intentionnels ou intentionnels importants dans la valeur nutritive qui pourraient influencer l’état nutritionnel des individus qui consomment la nourriture (FAO, 2008). L’évaluation nutritionnelle peut être quantifiée par l’analyse de la composition.
  2. Analyses de la composition des aliments dérivés des cultures génétiquement modifiées
    Dans le cadre de l’évaluation de la sécurité des cultures contenant des transgènes, des études sont en cours afin d’étudier la composition biochimique des tissus qui peuvent rentrer dans la composition des aliments pour les hommes ou les animaux. Les analyses de composition sont exigées par les organes de régulation uniquement pour les cultures transgéniques, bien que les modifications génétiques apportées aux cultures transgéniques soient généralement moins complexes et mieux caractérisées que celles des méthodes traditionnelles d’amélioration des plantes (Cockburn, 2002; SOT, 2002; Crawford, 2003).
    L’analyse de la composition des aliments porte sur les composants aussi bien bénéfiques que néfastes présents dans les aliments consommés par les hommes, y compris les nutriments, les non-nutriments bioactifs, les facteurs antinutritionnels, les toxines, les contaminants et autres éléments potentiellement utiles et dangereux. Se basant sur l’approche comparative de la notion d’équivalence substantielle, des données relatives à la composition sont utilisées comme éléments initiaux afin de faciliter l’orientation ultérieure de la procédure d’évaluation de la sécurité sanitaire axée sur les différences significatives existants dans les compositions des aliments et qui justifieraient une évaluation supplémentaire de la sécurité (FAO/OMS, 2000).
    A cause des nombreux constituants biochimiques des organismes vivants, un sous-ensemble des composants a été sélectionné pour être inclus dans les études de composition (Oberdoerfer et al, 2005 ; McCann et al, 2005; Obert et al, 2004). L’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) et l’International Life Science Institute (ILSI) ont élaboré des documents de consensus scientifique sur l’innocuité des aliments nouveaux pour les hommes et pour les animaux. Ce document se focalise essentiellement sur les principaux nutriments présents dans les aliments pour les hommes et pour les animaux, les facteurs antinutritionnels, les substances toxiques et les allergènes qui devraient être pris en compte lors de l’analyse de la composition d’une variété de culture (OCDE, 2001-2008; ILSI, 2003).
    Les nutriments essentiels ou facteurs antinutritionnels clés dans un aliment spécifique sont définis comme ceux qui peuvent influencer le régime alimentaire global. Ils constituent généralement les constituants clés des aliments à savoir les nutriments comme les protéines, les glucides, les lipides, les anti-nutriments comme les inhibiteurs d’enzymes ou les composants mineurs comme les sels minéraux et les vitamines. Les principales substances toxiques sont les composés ayant un effet toxique significatif et qui sont connus comme naturellement présents dans une plante, y compris les glycoalcaloïdes des pommes de terre, les glycosides dans le manioc et des niveaux élevés de sélénium dans le blé. Les allergènes constituent un autre composant clé visé par ces analyses (FAO/OMS, 2008).
    Dans le cadre de l’évaluation de la sécurité des cultures transgéniques utilisant la méthode de comparaison des cultures, la teneur de chaque composant dans la culture transgénique est comparée à celle des mêmes composants dans leurs homologues non transgéniques qui sont de préférence de lignées parentales. En l’absence des lignées parentales, l’OCDE préconise l’utilisation de plusieurs lignées différentes de contrôle en vue de déterminer si les différences observées sont dans l’ordre des variétés dérivées traditionnellement (OCDE, 1993).
    Il est essentiel que la culture transgénique et la culture non transgénique de contrôle soient cultivées côte à côte afin de pouvoir enregistrer l’impact potentiel des conditions de croissance (Herman et al. 2007). Il est également essentiel de prendre en compte les différences de composition retrouvées au sein de la même variété cultivées sous différentes conditions environnementales (Reynold, 2005) et dans des conditions climatiques différentes (par exemple, différentes saisons de croissance). Des analyses statistiques sont généralement réalisées sur la base des données relatives à la variété génétiquement modifiée et du produit traditionnel de référence, ce qui justifiera l’acceptation ou le rejet de l’hypothèse nulle selon laquelle elles sont sensiblement similaires avec une certaine probabilité (Kuiper et al., 2001). En raison des informations limitées sur la composition chimique de certaines espèces végétales mineures, en particulier en ce qui concerne les profils des facteurs antinutritionnels et des toxines naturelles, les données d’analyse de la composition devraient être utilisées avec les données provenant d’autres examens en vue de rechercher les effets non-intentionnels des modifications génétiques. Pour des informations complémentaires sur l’analyse de la composition, veuillez consulter la section « Références ».
  3. Evaluation de la toxicité éventuelle des aliments dérivé de plantes GM
    L’approche utilisée pour l’évaluation de la toxicité éventuelle des aliments inclut la caractérisation biochimique du nouveau produit à partir de l’élément de l’ADN inséré. Les nouvelles substances peuvent être des composés classiques d’aliments d’origine végétale tels que les protéines, les matières grasses, les glucides ou les vitamines. La toxicité potentielle des substances qui n’étaient pas présentes dans les aliments consommés est évaluée au cas par cas. Le genre d’examen à mener sur ces substances peut inclure des études relatives au métabolisme, à la toxicocinétique, à la toxicité subchronique, la toxicité chronique, la toxicité reproductrice et développementale selon l’approche toxicologique classique utilisant des modèles animaux. Les méthodologies d’études de toxicité orale ont été élaborées lors de forums internationaux (OCDE, 1995; US FDA, 2003; EFSA, 2008).
    Dans le cas des protéines qui sont le produit de la modification génétique d’une plante grâce au génie génétique, les étapes du processus d’évaluation de la toxicité potentielle sont les suivantes :
    (i) La détermination de la similarité entre les séquences d’acides aminés des toxines protéiques et des facteurs antinutritionnels connues et celles de la protéine introduite. Pour faire ces comparaisons, les bases de données publiques sont utilisées notamment le GenBank, l’EMBL, le PIR et le Swiss Prot. La similarité à une toxine connue pourrait conduire à des examens toxicologiques pour déterminer l’impact potentiel de l’homologie. Toutefois, il convient de noter qu’aucune méthodologie standard n’a été adoptée en vue de fixer le degré d’importance de la « similarité à une toxine connue » pouvant devenir un sujet de préoccupation.
    (ii) Des études de la digestibilité in vitro sont effectuées en vue de déterminer la résistance du nouveau produit à l’acide en simulant les conditions des liquides gastriques et intestinaux (GI). Les protéines qui se décomposent dans le système gastro-intestinal sont probablement moins dangereuses à la consommation orale que celles qui présente une résistance à la digestion ne serait-ce pour le fait qu’elles sont peu susceptibles de conserver leur activité biologique suite à la dégradation (Delaney et al., 2008).
    (iii) La stabilité de la protéine à la chaleur et/ou à la transformation est également évaluée.
    (iv) Les études de toxicité orale aiguës (14 jours) basées sur des modèles animaux. Dans le cas des protéines simples, des analyses de toxicité aiguës devraient être suffisantes puisqu’il est prouvé que les animaux de laboratoire présentent des effets toxiques aigus suite à l’ingestion de protéines reconnues comme étant toxiques pour les humains (Sjoblad et al, 1992). Si les examens de toxicité aiguë ne sont pas concluants, des examens de toxicité subchronique (entre 3 et 12 mois) et de toxicité chronique (à long terme) peuvent être nécessaires (FAO / OMS, 2000).
    S’il existe une similarité significative entre les séquences d’une nouvelle protéine et des toxines protéiques connues et si cette protéine est facilement digérée dans des conditions similaires à celles de la digestion chez les mammifères mais n’est pas stable à la chaleur et/ou à la transformation et a un antécédent de consommation humaine sans danger et/ou ne provoque aucun effet toxique quelconque lors des examens de toxicité aiguë, alors il serait raisonnable de conclure que cette nouvelle protéine n’est pas toxique pour les humains. Toutefois, si une nouvelle protéine ne remplit pas un ou plusieurs des conditions ci-dessus, des examens complémentaires peuvent donc être nécessaires et des conclusions tirées sur la base de la pertinence des résultats (FAO / OMS, 2000). Durant ces examens, les bonnes pratiques de laboratoire (OCDE, 1998) doivent être appliquées et les études menées conformément aux directives internationalement reconnues (OCDE, 1995; NRCILAR, 1996).
    Dans le cadre de l’évaluation de la toxicité éventuelle d’une nouvelle protéine, il est également important de déterminer si son activité dans l’organisme est susceptible de produire des effets secondaires. S’il advenait par exemple, que d’autres substances s’accumulent à cause de l’activité d’une nouvelle protéine, il est également important d’inclure une évaluation de la toxicité potentielle de cette substance en utilisant les méthodes traditionnelles d’examen des composés isolés ou uniques (CAC, 2003).
    En plus des examens mentionnés ci-dessus, des études subchroniques d’aliments entiers peuvent également être effectuées en nourrissant généralement des rat ou des souris avec des aliments GM pendant au moins 28 jours (Kuiper et al., 2001). Les examens subchroniques et chroniques chez les animaux ne sont pas actuellement couramment réalisés dans le cadre du processus d’évaluation de la sécurité (IM et le CNRC, 2004). Pour des informations complémentaires sur les études toxicologiques, veuillez consulter la section « Références ».
  4. Evaluation de l’allergie des aliments dérivés des plantes génétiquement modifiées
    Une allergie alimentaire est une réaction du système immunitaire contre un aliment ou un composant alimentaire qui ne représente normalement pas de danger. Un allergène majeur est un llweg138nw qui produit une réaction spécifique de l’anticorps immunoglobuline E (IgE) chez plus de 50% des sujets allergiques (Taylor et Hefle, 2002). En général, environ 90% des allergies alimentaires sont associées à un petit nombre de protéines spécifiques représentées par huit principaux aliments allergènes : les arachides, les noix, le lait de vache, les œufs de poule, le poisson, les crustacés, le blé et le soja (Metcalfe et al, 1996).
    Dans le cadre de l’évaluation de la sécurité sanitaire des aliments issus de la biotechnologie agricole, l’évaluation de l’allergénicité potentielle des nouvelles protéines introduites dans ces aliments est l’une des questions clés. Etant donné que la majorité des allergènes sont des protéines (Bush et Hefle, 1996), il est probable que toute nouvelle protéine alimentaire soit un allergène. D’autre part, puisque très peu de protéines dans la nature sont des allergènes, la probabilité qu’une nouvelle protéine devienne un allergène alimentaire est plutôt faible. Néanmoins, la possibilité de la présence d’un allergène doit être analysée au cas par cas. Malheureusement, aucun examen prédictif unique n’existe pour déterminer l’allergénicité potentielle de chaque nouvelle protéine (Taylor et Hefle, 2002). Pour cette raison, une approche utilisant des éléments de preuve est généralement utilisée et comprend plusieurs examens visant à améliorer la capacité de prédiction de l’évaluation globale.
    Cette stratégie se focalise sur les éléments clés suivants: (i) la source du gène, (ii) Une comparaison de l’homologie de séquence entre la protéine nouvellement introduite et les allergènes connus, comme dans le cas des toxines connues et des facteurs antinutritionnels, (iii) l’immuno-réactivité de la nouvelle protéine au sérum IgE de personnes reconnues allergiques à la source de l’ADN transféré, (iv) la résistance de la nouvelle protéine à la digestion par la pepsine et (v) l’immunogénicité de la nouvelle protéine dans des modèles animaux appropriés (peut être fait, mais n’est pas une exigence générale, puisqu’aucun de ces examens n’est validé).
  5. Source du gène
    Si la source du gène est un allergène connue, il faut supposer que ce gène code un allergène provenant de cette source à moins que les données obtenues prouvent le contraire. Plus de 160 substances alimentaires ou substances connexes ont été associées à des réactions allergiques chez des humains (Hefle et al., 1996). Toutes ces sources et toutes les sources associées aux allergies environnementales ou professionnelles seraient classées comme ayant une allergénicité connue dans le rapport de la consultation mixte FAO/OMS.
    Selon la FAO/OMS, si la source du gène a une allergénicité connue, l’allergénicité potentielle des nouveaux produits géniques peut être déterminé avec un degré raisonnable de certitude à l’aide de l’examen de contrôle spécifique des sérums de personnes sensibles. Si, d’autre part, le gène est obtenu à partir d’une source sans antécédent d’allergénicité, alors il est évident qu’un dépistage par une analyse spécifique du sérum n’est pas utile.
  6. L’homologie de séquence
    Quelle que soit la source du gène, une comparaison de la séquence d’acides aminés de la nouvelle protéine à celles des acides aminés d’allergènes connus est une étape initiale nécessaire dans la détermination de son potentiel allergène (FAO/OMS, 2001). De façon générale, les recherches d’homologie de séquence faites en comparant la structure des nouvelles protéines à celle des allergène connus dans une base de données (par exemple, PIR, SwissProt et TrEMBL) sont menées en utilisant des algorithmes différents tels que FASTA (Pearson et Lipman, 1988;. Ladics et al, 2007) pour prédire l’ensemble des similitudes structurelles.
    Comme recommandé par la FAO/OMS (2001), une homologie de séquence significative a lieu lorsqu’il existe une similarité d’au moins huit acides aminés identiques contigus (une séquence linéaire d’acides aminés) ou une homologie globale d’au moins 35% sur un segment de 80 acides aminés ou plus (CAC, 2003). Si l’examen d’homologie de séquence est positif, l’on pourrait conclure que la nouvelle protéine pourrait être allergène. Cependant, la confirmation des résultats des tests d’homologie de séquence peut être obtenue grâce au dépistage spécifique par analyse de sérum. Cela est recommandable lorsque l’un des critères d’homologie de séquence semble donner un faux résultat positif, tel qu’une similarité sans importance de six acides aminés contigus (Taylor et Hefle, 2002).
    Les recherches d’homologie de séquence ont cependant des limites. Il s’agit en particulier du fait que les comparaisons soient limitées à la séquence des allergènes reconnus dans les bases de données accessibles au public et les articles scientifiques. De plus, ces comparaisons présentent des lacunes au niveau de leur capacité à détecter des épitopes contigus (forme tridimensionnelle pliée de la protéine par opposition à la forme linéaire) qui sont capables de se lier spécifiquement aux anticorps IgE (FAO/OMS, 2001). L’épitope se réfère ici à la partie d’une protéine qui est reconnue par le système immunitaire spécialement par les anticorps, les lymphocytes B ou les lymphocytes T.
  7. Criblage d’un sérum spécifique
    Lorsque le nouveau gène est obtenu à partir d’une source d’allergène reconnue ou la recherche d’homologie de séquence indique une similitude avec une source d’allergène reconnue, un criblage d’un sérum spécifique (en immuno-vitro) est recommandé lorsque les sérums sont disponibles (FAO/OMS, 2001). Un résultat négatif lors des essais immunologiques peut ne pas être considéré comme suffisant. Cependant, il devrait pousser à faire des examens supplémentaires, tels qu’un recours probable à des protocoles ex-vivo. Une procédure ex vivo vitro est décrite comme un examen de l’allergénicité effectué en utilisant des cellules ou des cultures de tissus de sujets humains allergiques (FAO/OMS, 2001). Cependant, de façon pratique, les développeurs de produits GM évitent d’utiliser des gènes provenant de sources d’allergène connues et qui pourraient susciter des préoccupations relatives à leur allergénicité et nécessiter des examens plus approfondis afin d’écarter toute possibilité d’allergénicité.
    Durant le criblage d’un sérum spécifique, la nouvelle protéine est d’abord liée à une phase solide puis le sérum sanguin de personnes allergiques est utilisé pour déterminer si les anticorps IgE spécifiques dans le sérum réagissent avec des épitopes sur la protéine nouvelle (Taylor et Hefle , 2002). Les sérums qui doivent être utilisés pour ces examens devraient être bien caractérisés et des critères normalisés doivent être utilisés lors de la sélection des personnes allergiques (Eigenmann et Sampson, 1997). Il est également crucial que lors de l’élaboration des tests, les conditions soient optimisées afin de minimiser les fausses liaisons positives des IgE (Ladics, 2008).
  8. Essais de digestion in vitro par la pepsine
    La stabilité protéolytique est considérée comme un critère important lors de l’évaluation du potentiel de la protéine à devenir un allergène alimentaire. Cela est dû au fait qu’il a été remarqué qu’il existe une corrélation entre la résistance à la digestion par la pepsine et le potentiel allergène (Astwood et al., 1996). Dans les modèles simulés de digestion gastrique intestinale, les allergènes alimentaires connus ont fait preuve d’une plus grande stabilité protéolytique que les protéines non-allergènes. Plusieurs des nouvelles protéines introduites dans les aliments en utilisant la biotechnologie agricole sont également rapidement digérées dans les mêmes systèmes de modèles (Astwood et al., 1996).
    L’approche des éléments de preuve de la FAO/OMS appuie l’utilisation de la résistance à la protéolyse avec la pepsine comme mesure comparative de la stabilité digestive des nouvelles protéines introduites dans les aliments issus de la biotechnologie agricole. La protéolyse digestive chez l’homme varie selon les individus et par conséquent, l’examen digestif pourrait ne pas être entièrement prédictif de la stabilité protéolytique des allergènes alimentaires. Cependant, la résistance comparative à la protéolyse avec la pepsine est considérée comme une mesure comparative acceptable pour l’évaluation de l’allergénicité. Des précautions doivent être prises pour qu’un protocole normalisé (par exemple protocole élaboré par la FAO/OMS) soit utilisé afin d’obtenir des données comparatives.
  9. Modèles animaux pour l’évaluation de l’éventuelle allergénicité des protéines
    9. Modèles animaux pour l’évaluation de l’éventuelle allergénicité des protéines
    Les modèles animaux sont basés sur l’évaluation des réactions induites des anticorps (i.e IgE ou IgG) et sur la fréquence des réactions chez les animaux dans les groupes d’essai. Plusieurs modèles ont été suggérés utilisant des rats (Atkinson et al, 1996;. Knippels et al, 1998; Knippels et al, 2000), des souris (Dearman et al, 2000;. Dearman et Kimber, 2001), des porcs (Helm et al., 2002) et des chiens (Buchanan et al., 1997). Actuellement, aucun des modèles animaux n’a été testé avec un large éventail d’allergènes et de non-allergènes et les données relatives à la reproductibilité et les valeurs prédictives (sensibilité et spécificité) sont insuffisantes au niveau de tous les modèles (Ladics, 2008). Un certain nombre de questions pertinentes demeurent sans réponse. Ce sont entre autres, (1) quel est le critère ou la conception la plus appropriée d’un modèle animal? (2) Quelle est la mesure d’une réaction allergique positive ? (3) Quelle est la voie d’exposition ou la forme la plus appropriée de la protéine à examiner (i.e. protéine pure isolée vs. protéine dans la matrice alimentaire). Des recherches sont actuellement en cours afin d’évaluer et de valider de façon approfondie les modèles animaux (Ladics, 2008) en vue de les utiliser dans la prédiction de l’allergénicité des aliments. A moins que cette validation soit faite, l’utilisation des modèles animaux ne pourra pas jouer un rôle cardinal dans l’évaluation de l’allergénicité chez l’homme.
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